Nanobodies für die Krebsdiagnostik
Nanobodies, winzige Antikörperfragmente, könnten die Krebsdiagnostik grundlegend verändern. Forschende des Werner Siemens Imaging Center (WSIC) in Tübingen entwickeln daraus hochpräzise PET-Tracer – und verfolgen mit Partnern aus Forschung, Klinik und Industrie eine ehrgeizige Vision: Ärzten künftig in Echtzeit zu zeigen, wie das Immunsystem auf eine Therapie reagiert.
Die moderne Krebsmedizin erlebt seit einigen Jahren einen tiefgreifenden Wandel. Immuntherapien aktivieren die körpereigenen Abwehrkräfte gegen Tumoren und haben die Behandlung vieler Krebsarten revolutioniert. Doch trotz spektakulärer Erfolge bleibt ein zentrales Problem ungelöst: Bei einem grossen Teil der Patienten wirken die Therapien nicht oder sie verlieren mit der Zeit ihre Wirkung.
«Immuntherapien werden heute bei einem Grossteil der Tumorarten eingesetzt. Doch obwohl sie sehr teuer sind, profitieren im Durchschnitt nur 20 bis 30 Prozent der Patienten davon», sagt Dominik Sonanini, Forschungsgruppenleiter am Werner Siemens Imaging Center (WSIC) in Tübingen und Facharzt für Innere Medizin, Hämatologie und Onkologie am Universitätsklinikum in Tübingen. «Wir möchten frühzeitig erkennen, welche Therapie sinnvoll ist und wann sich Resistenzen entwickeln.»
Ein vielversprechendes Werkzeug dazu ist die Tracer-gestützte Bildgebung von Immunzellen mittels Positronen-Emissions-Tomografie (PET). Das WSIC ist darauf spezialisiert, mittels schwach radioaktiv markierter Substanzen verschiedene Zelltypen des Immunsystems zu verfolgen. Nicht nur, um zu erkennen, wo sich Immunzellen befinden, sondern auch, wie sie sich unter Therapien verändern und welche Rolle sie bei der Entstehung von Resistenzen spielen.
Sechs Jahre für einen Nanobody
Unter anderem setzen die Forschenden dafür auf eine besondere Klasse biologischer Moleküle: Nanobodies. Dabei handelt es sich um die kleinsten funktionellen Antikörperfragmente, die bislang in der biomedizinischen Forschung eingesetzt werden. Sie stammen ursprünglich von Kameliden wie Alpakas. Diese Tiere besitzen eine besondere Form von Antikörpern. Der bindende Teil dieser Moleküle lässt sich isolieren.
Es ist ein Glücksfall, dass sich eine der führenden Gruppen in der Nanobody-Technologie unter Leitung von Prof. Ulrich Rothbauer an der Universität Tübingen sowie ein spezialisiertes Forschungsteam am Naturwissenschaftlichen und Medizinischen Institut (NMI) in Reutlingen nur unweit des WSIC befinden. Es entstand eine langjährige und einzigartige Partnerschaft. Sie vereint Erfahrung in der Entwicklung und Charakterisierung von Nanobodies mit der Expertise in der Tracer-Entwicklung und molekularen Bildgebung.
Der Weg vom Alpaka zur medizinischen Bildgebung ist lang. Zunächst werden die Tiere mit einem Zielmolekül immunisiert – etwa einem Protein auf der Oberfläche von Immunzellen. Anschliessend identifizieren die Forschenden in den entnommenen Blutproben Nanobodies, die genau an dieses Ziel binden. Aus Hunderten Kandidaten müssen jene ausgewählt werden, die besonders stabil, spezifisch und für die spätere Anwendung im Menschen geeignet sind. «Es hat drei Jahre gedauert, bis wir den ersten Nanobody-Tracer entwickelt haben und weitere drei Jahre, bis dieser vollständig im Tiermodell validiert war», erzählt Sonanini.
Antikörper im Miniaturformat
Nanobodies sind winzig, sie haben eine Grösse von ungefähr einem Zehntel eines menschlichen Antikörpers. Genau diese geringe Grösse macht sie so vielversprechend. Klassische Antikörper verbleiben wochenlang im Blutkreislauf. Das erschwert die Bildgebung, weil ständig Hintergrundsignale das zellspezifische Signal überlagern.
«Nanobodies hingegen reichern sich sehr schnell im Tumorgewebe an – und alles, was nicht bindet, wird rasch über die Niere ausgeschieden», erklärt Sonanini. «Dadurch erhalten wir ein sehr spezifisches Signal mit wenig Hintergrundrauschen.» Das bringt mehrere Vorteile mit sich. Erstens entstehen hochauflösende Bilder bereits innerhalb einer Stunde nach der Injektion. Zweitens sinkt die Strahlenbelastung für die Patienten. Und drittens lassen sich schon minimale Veränderungen sichtbar machen. «Wir erkennen bereits, wenn sich die Zahl bestimmter Immunzellen im Tumor verdoppelt», sagt Sonanini.
Startup mit grosser Vision
Aus der Nanobody-Forschung am WSIC entstand 2024 die Ausgründung immuneAdvice. Das Unternehmen unter der Leitung von Geschäftsführerin Teresa Wagner verfolgt das Ziel, die bisher präklinischen Entwicklungen in die klinische Anwendung zu überführen. Dabei geht es nicht nur um einen einzelnen Tracer. Vielmehr arbeitet das Unternehmen an einer ganzen Plattform von Nanobody-basierten Bildgebungsmolekülen.
«Wir möchten eine ganze Pipeline verschiedener Tracer entwickeln, die unterschiedliche Immunzellen und Immun-Checkpoints adressieren», sagt Sonanini, der bei immuneAdvice als Chief Medical Officer involviert ist. Denn eine Immunantwort wird nie von einer einzelnen Zellart bestimmt. T-Helferzellen, Killerzellen, Makrophagen und regulatorische Immunzellen beeinflussen sich gegenseitig. Wer verstehen möchte, warum eine Therapie wirkt oder versagt, muss möglichst viele dieser Komponenten gleichzeitig betrachten.
Langfristig, so die Vision von immuneAdvice, soll eine Art Landkarte des Immunsystems entstehen. Mehrere Tracer könnten nacheinander eingesetzt werden, um innerhalb kurzer Zeit ein umfassendes Bild der Immunaktivität eines Patienten zu erhalten. «Es wird niemals eine Information allein ausreichen», sagt Sonanini. «In Zukunft wird die Kombination verschiedener Informationen und deren KI-gestützte Auswertung die Grundlage personalisierter Therapieentscheidungen sein.»
Der Weg zur Klinik ist allerdings aufwendig. Weil Nanobodies biologische Proteine sind, müssen sie unter streng regulierten GMP-Bedingungen (Good Manufacturing Practice) hergestellt werden. Mit dem Biological Development Center und Fördermitteln aus dem Europäischen Fonds für Regionale Entwicklungen wurde eigens ein Kompetenzzentrum geschaffen, um derartige Prozesse zu beschleunigen und zukünftig auch für akademische Partner und Firmen zugänglich zu machen. Dennoch kostet die Entwicklung eines klinisch einsetzbaren Produkts mehrere Millionen Euro. Auch deshalb wurde immuneAdvice gegründet: um Investitionen einzuwerben und die aufwendigen Zulassungsprozesse zu finanzieren. Erst kürzlich, erzählt Sonanini, habe immuneAdvice rund 1,6 Millionen Euro Finanzierungskapital eingeworben.
Ein Blick ins Innere des Tumors
Wie leistungsfähig Nanobody-Tracer sein können, zeigt eine Studie des Forschungsteams, die 2025 im renommierten Fachmagazin «Science Advances» (1) veröffentlicht wurde. Die Forschenden entwickelten einen PET-Tracer gegen den CD4-Rezeptor, ein Oberflächenmarker auf T-Helferzellen. Mit diesem Tracer konnten sie erstmals die räumliche Verteilung dieser Immunzellen innerhalb von Tumoren sichtbar machen.
Sie beobachteten, dass erfolgreiche Immuntherapien mit einer Einwanderung von CD4-Zellen in das Innere des Tumors verbunden waren. Blieben die Zellen überwiegend am Rand des Tumors, war die Therapie deutlich weniger erfolgreich. In Tiermodellen liess sich anhand dieser Muster schon wenige Tage nach Therapiebeginn vorhersagen, ob eine Behandlung wirken würde oder nicht. «Wir können nicht nur erkennen, ob die Zellen gegen den Tumor aktiv werden, sondern sogar Rückschlüsse auf bestimmte Resistenzmechanismen ziehen», erklärt Sonanini.
Für Sonanini ist das ein Beispiel dafür, welchen Mehrwert Nanobody-Tracer in der Klinik bieten können: «Heute vergehen Monate, bis wir feststellen, dass eine Therapie nicht wirkt. Dank der Nanobody-Tracer werden wir dereinst hoffentlich bereits nach vier bis sechs Wochen erkennen, ob eine Anpassung notwendig ist.»
Auf dem Weg zur Präzisionsmedizin
Die Studie steht zugleich exemplarisch für ein Forschungsmodell, das in Tübingen entstanden ist. Die Nanobody-Experten des NMI und der Universität Tübingen, die Bildgebungsspezialisten des Werner Siemens Imaging Center und der Klinik für Nuklearmedizin, die Radiopharmazie und die Ausgründung immuneAdvice arbeiten eng zusammen. «Erst dieses Zusammenspiel und der Einsatz aller Beteiligten macht es überhaupt möglich, eine Idee aus der Grundlagenforschung bis in die klinische Anwendung zu bringen», sagt Dominik Sonanini. «Und die langjährige Unterstützung der Werner Siemens-Stiftung ist die Grundvoraussetzung dafür, ein Projekt dieser Grössenordnung am WSIC umsetzen zu können.»
Noch befindet sich die Technologie am Anfang. Doch die Richtung ist klar: Modernste Bildgebung soll künftig das gesamte Immunsystem sichtbar machen, das in den Kampf gegen einen Tumor involviert ist. Die Nanobodies aus Tübingen könnten dabei zu einem Werkzeug werden, das Ärzten hilft, Therapien präziser auszuwählen, Resistenzen früher zu erkennen und Behandlungen besser auf einzelne Patienten zuzuschneiden.
Text: Simon Koechlin
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