Parkinson-Ablagerungen im Hirn nachweisen
Eine Publikation des Werner Siemens Imaging Centers weckt Hoffnung für die frühzeitige Diagnose und individuelle Behandlung von Parkinson und verwandten Erkrankungen: Das Forschungsteam unter der Leitung von Kristina Herfert hat einen neuartigen PET-Tracer entwickelt, der krankhafte Ablagerungen des Proteins Alpha-Synuclein im lebenden Gehirn sichtbar macht.
Seit Jahren suchen Forschende nach einer Möglichkeit, die eigentliche Ursache von Parkinson und verwandten Erkrankungen direkt im lebenden Gehirn sichtbar zu machen. Nun hat ein Team um Prof. Kristina Herfert vom Werner Siemens Imaging Center (WSIC) an der Universität Tübingen, Prof. Christian Griesinger, Direktor am Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften und Prof. Armin Giese, Chief Scientific Officer des Biotechnologie-Unternehmens MODAG einen wichtigen Schritt zu diesem Ziel gemacht: In der renommierten Fachzeitschrift «Science Translational Medicine» stellen die Forschenden einen PET-Tracer vor, mit dessen Hilfe sie krankhafte Ablagerungen des Proteins Alpha-Synuclein in Hirngewebe, Tiermodellen und erstmals auch bei Patienten nachweisen.
Alpha-Synuclein ist kein Fremdkörper im Gehirn. Das kleine Eiweiss erfüllt dort eine wichtige Funktion bei der Signalübertragung zwischen Nervenzellen. «Die Kommunikation zwischen Nervenzellen funktioniert über sogenannte Neurotransmitter», erklärt Kristina Herfert. Alpha-Synuclein sei an diesem Prozess beteiligt. Problematisch wird es, wenn sich das Protein falsch faltet. Dann entstehen zunächst kleine Aggregate und später grössere Ablagerungen, die als Kennzeichen einer Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen gelten. Dazu gehören die Parkinson-Krankheit, die Lewy-Körper-Demenz und die Multiple Systematrophie (MSA).
Schwieriger als bei Alzheimer
Welche Rolle diese Aggregate spielen, ist bis heute nicht vollständig geklärt. «Manche Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler glauben, dass vor allem die frühen Formen der Aggregation toxisch sind und die Zelle schädigen», sagt Herfert. Gerade deshalb versuchen Forschende, möglichst früh in diesen Prozess einzugreifen. Eine Voraussetzung dafür ist, dass man Alpha-Synuclein-Ablagerungen frühzeitig finden und nachweisen kann.
Während es für die Alzheimer-Erkrankung bereits seit vielen Jahren Bildgebungsverfahren gibt, die ähnliche Ablagerungen, sogenannte Amyloid-Plaques, sichtbar machen, blieb ein entsprechender Nachweis für Alpha-Synuclein bislang ausser Reichweite. Das habe mehrere Gründe, erklärt Kristina Herfert. Zum einen sei die Menge der krankhaften Ablagerungen bei Parkinson deutlich geringer als jene der Amyloid-Plaques bei Alzheimer.
Zum anderen befinden sie sich innerhalb der Nervenzellen. «Ein Molekül, das solche Aggregate nachweisen soll, muss also nicht nur die Blut-Hirn-Schranke überwinden, sondern zusätzlich in die Zellen gelangen», erklärt die Forscherin. «Das macht das Ganze deutlich schwieriger.» Hinzu kommt, dass Alpha-Synuclein anderen krankheitsrelevanten Proteinen wie Tau oder Amyloid-Beta strukturell ähnelt. Damit eine Methode Parkinson zweifelsfrei erkennt, muss sie also sehr selektiv wirken.
Frucht von zwölf Jahren Forschung
Eines der wichtigsten Werkzeuge, um Stoffwechselprodukte oder -prozesse im Körper nachzuweisen, ist die Tracer-gestützte Bildgebung mittels Positronen-Emissions-Tomografie (PET). Tracer sind schwach radioaktiv markierte Substanzen, die in den Körper injiziert werden und sich an oder in bestimmten Zelltypen anreichern. Im Fall von MODAG-005 handelt es sich beim radioaktiven Marker um das Kohlenstoffisotop ¹¹C. Ein PET-Gerät erkennt den Marker und macht so sichtbar, wie Stoffwechselprozesse ablaufen oder wo sich Krankheitsherde befinden – so wie Alpha-Synuclein-Ablagerungen in Hirnzellen.
Der PET-Tracer, den das Forschungsteam nun vorgestellt hat, trägt den Namen [¹¹C]MODAG-005. Seine Geschichte begann bereits 2013 im europäischen Forschungsprojekt MultiSyn. «Es waren zwölf Jahre Forschung notwendig, bis wir im Jahr 2025 das heutige Molekül fertig entwickelt und getestet hatten», sagt Herfert. Auf diesem Weg gab es auch Rückschläge, wie Herfert erzählt. Ein erstes, vielversprechendes Molekül, MODAG-001, zeigte zwar eine gute Bindung an Alpha-Synuclein. Gleichzeitig band es auch unspezifisch an andere Proteine im Hirngewebe. Die unspezifische Bindung verursachte eine Art Hintergrundrauschen, die das Signal des Tracers stark beeinträchtigte. Das Team veränderte deshalb gezielt eine chemische Gruppe des Moleküls. «Das hat letztlich zu einem deutlich besseren Signal geführt», erzählt Herfert.
Tests im Labor und an Patienten
Für ihre Publikation prüften die Forschenden den neuen Tracer in einer ganzen Reihe von Tests. Zunächst an künstlich erzeugten Alpha-Synuclein-Fibrillen und anschliessend an Hirngewebe verstorbener Patienten. Dort zeigte MODAG-005 eine starke Bindung an die krankhaften Proteinablagerungen. Gleichzeitig bestätigten die Untersuchungen, dass der Tracer eine wesentlich höhere Affinität zu Alpha-Synuclein besitzt als zu Tau- oder Amyloid-Ablagerungen.
Nach den Laboruntersuchungen folgten Tests in Mäusen, Ratten und nichtmenschlichen Primaten. In Ratten, denen Alpha-Synuclein-Fibrillen ins Gehirn injiziert worden waren, sammelte sich der Tracer gezielt in den betroffenen Hirnregionen an. Auch in genetisch veränderten Parkinson-Mäusen zeigte sich eine erhöhte Aufnahme in stark betroffenen Hirnarealen.
Danach wagten die Forschenden den Schritt zum Menschen. Im Rahmen einer vorklinischen Studie untersuchten sie zwei Patienten mit Multipler Systematrophie, einen Parkinson-Patienten sowie eine Person ohne Hinweise auf eine Synuclein-Erkrankung. Tatsächlich liessen sich bei den Erkrankten Alpha-Synuclein-Aggregationen nachweisen. Und nicht nur das: Bemerkenswerterweise entsprach die Verteilung des Tracers den unterschiedlichen klinischen Erscheinungsformen der Erkrankungen.
Die PET-Bilder zeigten genau jene Muster, die man aufgrund der bekannten Krankheitsverläufe erwartete. Bei den MSA-Patienten beispielsweise fanden sich starke Signale in Kleinhirn und Hirnstamm, beim Parkinson-Patienten vor allem in den Basalganglien. Der Patient ohne Synuclein-Erkrankung zeigte dagegen nur geringe Signale. «Wir konnten also mit unserem Tracer diese Erkrankungstypen auseinanderhalten», sagt Herfert.
Mehr als nur eine Diagnosehilfe
Der eigentliche Wert des Tracers könnte aber über eine solche Differenzial-Diagnostik hinausgehen. Bislang fehlt in der Parkinson-Forschung ein direkter Biomarker, mit dem sich überprüfen lässt, ob ein Medikament tatsächlich die krankhaften Proteinablagerungen beeinflusst. Mit MODAG-005 könnte sich dies ändern: Die Forschenden zeigten in ihrer Studie nämlich auch, dass der Tracer durch den von der Firma MODAG entwickelten Wirkstoffkandidaten Emrusolmin verdrängt wird. Beide Moleküle binden offenbar an dieselben Strukturen der Alpha-Synuclein-Aggregate.
Trotz aller Euphorie warnen die Studienautoren vor voreiligen Schlüssen. Die bisherigen Untersuchungen umfassten lediglich drei Patienten mit unterschiedlichen, aber bereits ausgeprägten Krankheitsbildern. Ob MODAG-005 empfindlich genug ist, um sehr frühe Krankheitsstadien zu erkennen, muss sich erst zeigen. «Die Patienten, die wir bisher angeschaut haben, hatten eine klare Diagnose», sagt Herfert. «Es wird spannend sein zu sehen, ob wir die Aggregate bereits in früheren Stadien detektieren können.»
Optimistisch stimmt sie die Bindungsstärke von MODAG-005. Sie liegt im subnanomolaren Bereich und gehört damit zu den höchsten, die bislang für Alpha-Synuclein-Tracer beschrieben wurden. Derzeit laufen die Vorbereitungen für den Start einer Phase-1-Studie mit dem vielversprechenden Tracer. Sollten sich die bisherigen Ergebnisse bestätigen, könnte MODAG-005 zu einem wichtigen Werkzeug der Parkinson-Forschung werden – ähnlich wie Amyloid-PET-Scanner die Alzheimer-Forschung in den vergangenen zwei Jahrzehnten verändert haben. Für Patienten wäre das eine wichtige Voraussetzung, um Therapien in Zukunft früher und gezielter zu erhalten.
Text: Simon Koechlin
> Studie
